胶囊剂是一种古老的剂型，其应用可追溯至公元前1500年的古埃及。凭借良好的掩味作用，较好的生物利用度，且美观易于吞服等诸多优点，胶囊剂逐渐成为消费者钟爱的剂型之一。作为胶囊剂的重要辅料，空心胶囊的生产和使用亦已有百余年的历史，而明胶一直是空心胶囊的主要原料。目前，明胶空心胶囊广泛地应用于食品药品领域。美国药典（USP）、欧盟药典（EP）、日本药局方（JP）以及相关的食品法规对该类产品或所用明胶均有明确的规定，以降低产品的安全风险。本文将对美国、欧盟、日本以及我国的有关法规进行分析，结合药理毒理研究，探讨相关法规对明胶空心胶囊安全性的考虑。

重金属一般是指汞(Hg) 、镉(Cd) 、铅(Pb) 、铬(Cr) ，以及具有重金属特性的类金属砷(As) 等生物毒性显著的重元素，有时也泛指铜(Cu) 、锌(Zn) 、钴(Co) 、镍(Ni)等一般重金属。其中有些属人体健康所必需的微量元素，但在体内蓄积若超出限度同样显现出致病毒性。研究表明，重金属在体内的累积会引起神经系统、免疫系统、心血管系统等病变。

USP和JP分别规定明胶的重金属总量低于50ppm，其中砷含量应分别低于0.08ppm（USP）和1ppm（JP），汞含量低于0.1ppm。EP未对重金属总量进行规定，但分别对铁、锌和铬含量做出规定，不得超过30ppm、30ppm和10ppm。值得一提的是，JP对明胶进行分类，其中将精制明胶的重金属限度规定为20ppm。中国药典（CP）2000年版空心胶囊产品的重金属总量规定与USP和JP一致，但砷含量放宽至2ppm。CP 2010年版“胶囊用明胶”征求意见稿已将重金属含量限度更改为30ppm，砷含量不得超过1ppm。同时，“明胶空心胶囊”征求意见稿也将重金属限量更改为40ppm。

2007年9月中国医药包装协会颁布的“明胶空心胶囊”协会标准中增加了铬含量限度的检测，并规定为低于2ppm，显著低于EP的规定。这主要是为了控制劣质“蓝矾皮胶”的使用。2004年以来，CCTV等媒体曝光了采用制革工业鞣革后的下脚料生产食用及药用明胶的事件，引起极大的轰动。曾有机构对我国市场上的明胶空心胶囊抽样检测，发现有的样品铬含量达数十ppm，甚至有高达几百ppm。今年4月，南方都市报等媒体又再度曝光浙江某企业在乳制品中添加皮革下脚料生产的水解蛋白，表明使用劣质明胶谋取暴利的现象一直未曾彻底消失。

“蓝矾皮”是经过重金属鞣制的皮革下脚料，六价铬离子含量较高。Cr6+是铬离子中毒性最大的一种，容易进入细胞，并还原为3价铬，产生中间体5价铬和活性自由基，造成对DNA的损伤，对呼吸道、消化道有刺激；对肝肾有明显的损伤，损伤程度与铬离子含量有关；有显著的致癌、致畸、生殖毒性。由于常规方法无法去除蓝矾皮中的六价铬离子，因此，我国医药包装协会标准对空心胶囊铬含量的限定，是限制空心胶囊使用此类劣质明胶的有效途径。CP 2010年版“明胶空心胶囊”和“胶囊用明胶”征求意见稿均已增加铬含量检测，限度为2ppm，以降低我国空心胶囊的安全风险。

亚硫酸盐在食品药品行业中被用作防腐剂、漂白剂、保色剂、疏松剂、还原剂等，具有优良的食品改性作用。然而，长期过量的摄入亚硫酸盐则会产生多方面的毒性，比如破坏维生素B1，影响生长发育，易患多发性神经炎；造成胃肠道功能紊乱从而引发剧烈腹泻、头痛、肝脏损害。另外，部分人可能对亚硫酸盐产生过敏，尤其是哮喘患者。实验证明，亚硫酸盐对大鼠具有一定的生殖毒性。

基于对亚硫酸盐毒性的认识， 国际食品添加剂委员会（JECFA）提出的亚硫酸盐每日允许摄入量（ADI）是0-0.7mg/kg体重（以SO2含量计）。各国（地区）食品药品监管部门对亚硫酸盐的规定不一，EP规定SO2含量不得高于50ppmJP的限度为60ppmUSP的限度为40ppmCP 2000年版的限度为200ppm而我国GB6783-94标准规定A级食用明胶该指标不得超过40ppm，B级为100ppm，C级为150ppm药用明胶轻工行业标准QB2354－2005规定亚硫酸盐含量不得过50ppm。我国食品添加剂使用卫生标准中也规定，以含量计饼干、食糖、粉丝、罐头不得超过50ppm，其他品种不得超过100ppm。其中，欧盟对SO2含量的限制相对比较严格，不仅在EP上规定低于50ppm，2005年欧盟在相关规定中指出，SO2含量高于10ppm的产品属于含有过敏源产品，需在标签上注明。CP 2010年版“明胶空心胶囊”和“胶囊用明胶”征求意见稿的亚硫酸盐限度为100ppm，逐渐向国际先进水平靠近。

明胶是动物的皮、骨、筋腱中的胶原质，经部分水解后，提纯而获得的蛋白质制品，在一定含水量下也是一种良好的微生物培养基。因此，明胶产品的微生物控制是至关重要的。

中国规定可在食品中添加的防腐剂共29种，其中，羟苯酯类（尼泊金酯类）由于其广谱的抗菌活性，以及广泛的pH适应性成为国内不少空心胶囊生产企业的首选。常用的尼泊金酯类共有四种，分别为甲酯、乙酯、丙酯、丁酯。尼泊金酯通过破坏微生物的细胞膜，使细胞内的蛋白质变性，并抑制微生物细胞的呼吸酶系与电子传递酶系的活性，产生抑菌作用。通常联合使用尼泊金酯可以降低使用量，并提高抑菌效果。

各国对食品中尼泊金酯类的添加量都有严格的规定，通常成品中尼泊金酯类总含量低于0.05%。我国GB1760中规定尼泊金酯单独或混合使用的总量应低于0.05%；日本常用丁酯，最大限量为0.028%；美国允许庚酯少量用于啤酒防腐，而欧盟则在DIRECTIVE 95/2/EC指令中规定，膳食补充剂中不允许添加尼泊金酯类的防腐剂；美国和欧盟都在相关法规中提到，防腐剂不能用来降低GMP或原辅料的标准。美国要求使用化学防腐剂的产品必须在标签上明确著名“添加×××作为防腐剂”或“使用×××用于抑制细菌生长”等。CP 2010年版“明胶空心胶囊”征求意见稿已增加“羟苯酯类”含量检测，限度为0.05%。

发达国家在空心胶囊制造过程中早已不添加防腐剂。在我国，由于明胶质量，生产工艺，或生产环境的原因，部分空心胶囊生产企业还需要通过添加防腐剂，才能使产品的微生物指标在保质期内符合标准。有的空心胶囊样品中尼泊金酯含量达到0.5%，为通常规定的10倍。作为一种药用辅料，明胶空心胶囊正被广泛的应用于食品，保健食品以及药品中，并一起进入人体，因此防腐剂含量有必要给以限定，以确保服用人群的健康。

食用级的双氧水（H2O2），作为消毒剂、漂白剂等广泛应用于乳制品、豆腐干等食品加工过程。卫生部GB2760-1996中对双氧水的使用范围、地区和用量都有严格的控制，并规定在最终产品里不允许检出。此外，欧洲药典在“明胶”项下规定过氧化物的限量为10ppm。我国药用明胶轻工行业标准QB2354 - 2005 中该项目限度也是10ppm。

过氧化物在正规生产的食用、药用明胶中应该说几乎是不存在的。如果检测超过10mg/kg含量，可以判定它是在制胶过程中，人为做了添加。有些工厂卫生条件差，为了防腐或使明胶色泽白一些，在胶液中加了双氧水。有文献报道，有些工厂干胶中可检测出含量几百甚至上千mg/kg的双氧水，甚至有些工厂加入的是工业级双氧水，而工业级双氧水含有一定量的蒽、醌和重金属等对人体有害的杂质。蒽和醌是已经在科学上被认定的致癌物，因此只能用于造纸、印染等工业。

近年来，不断有研究提示了体内的氧自由基对脂质、DNA、蛋白质等的损伤，并可能直接导致一些慢性心血管、免疫系统疾病等或衰老的发生。基于这种认识，人们也逐渐开始使用一些抗氧化物质，如β胡萝卜素、葡萄籽提取物，VitE等来平衡过氧化物，延缓衰老。因此，明胶空心胶囊中的过氧化物残留有可能对人体造成危害。

环氧乙烷是一种高效广谱的气体灭菌剂，具有强烈的挥发性，穿透力强，能在5秒钟时间内穿透聚乙烯薄膜；环氧乙烷能与微生物的蛋白质、DNA、RNA发生烷基化反应，从而杀灭微生物，因此多用于医疗器械以及塑料制品的灭菌。

急、慢性动物毒性实验表明，鼠吸入环氧乙烷后，平均体重明显降低、死亡率增加；骨骼肌萎缩和肌纤维变性；暴露动物还有新生物形成；有明显的致畸、致癌性，并可能导致胎肝造血干细胞染色体损伤。

环氧乙烷可以闻出气味的阈值为700ppm，人长期暴露低浓度环氧乙烷中会引起神经衰弱综合征和植物神经功能紊乱，对呼吸道有刺激作用，致支气管感染和贫血。Katsuya 等发现66个消毒部门的148 名使用或暴露于ETO者出现腹泻、头痛、迟钝、喉咙痛和眼睛刺激等症状。司荣彪等报道，96 名男性接触者平均工龄11.2 年，车间ETO平均浓度为8.00mg/ m3，出现肌无力及周围神经损害较明显。孙丽丽等报道，在ETO浓度为4.80mg/m3和4160mg/m3的环境下，52名工人出现神经衰弱症候群、流泪、咽痛、食欲不振、乏力、肢体麻木等症状，轻度外周神经损伤率增加，跟腱反射、膝反射减退，慢性咽炎、鼻炎、面部痤疮、脱发、肺纹理增多等体征显著增多。罗文海等还报道在车间空气ETO浓度为0.088μg/L，接触者血清IgG和IgM含量略升高。由于动物致癌性证据充分，WHO国际癌症研究中心将环氧乙烷定为2A类致癌物，具有较强的致癌性。

此外，环氧乙烷的化学性质较为活泼，可能损害食品药品中的某些成分，如造成B族维生素，氨基酸含量下降等。明胶是一种由氨基酸组成的动物源性的产品，环氧乙烷可能与氨基酸游离的-COOH和-NH2发生反应生成乙二醇酯、乙二醇醚、氯乙醇等，这些产物的毒性均强于环氧乙烷：如氯乙醇，大鼠口服的半数致死量仅为0.0588mg/kg，为剧毒物质。

基于大量的动物实验数据，以及人类中毒的研究，欧盟3AQ3A中规定，仅在有充分的验证及安全性研究的情况下，才可使用环氧乙烷用于医药类产品的生产，但用量必须低于1μg/g。欧盟79/117/EEC指令中严格禁止环氧乙烷用于食品及膳食添加剂的生产。

综上所述，采用环氧乙烷对空心胶囊进行灭菌，不仅可能对空心胶囊生产企业员工的健康造成伤害，也有可能对空心胶囊使用企业人员的健康产生慢性损伤。自上世纪八十年代起，世界上大部分空心胶囊的制造过程中已不再使用环氧乙烷灭菌工艺。事实证明，实施GMP质量管理规范制造的空心胶囊是不需要进行任何灭菌的。

CP 2010年版“明胶空心胶囊”征求意见稿增加了环氧乙烷项目的检测，限度为1ppm，而氯乙醇限量与CP 2000年版相同。

作为药用辅料的明胶空心胶囊的安全性已引起各国的广泛关注。相关法规对明胶空心胶囊的化学指标的限制已越来越严格。

中国是制造和使用明胶空心胶囊的大国，年产量是1000多亿粒，占全世界空心胶囊市场的30%。因此，明胶空心胶囊的安全是关联消费者健康的一件大事。优质的原、辅料，特别是优质的明胶，GMP质量管理规范，不添加防腐剂，不使用灭菌工艺，才是降低明胶空心胶囊安全风险的有效途径。